O aumento do peso corporal em camundongos com mutação do gene da ribonucleoproteína mensageira 1 do X frágil (Fmr1) está associado à disfunção hipotalâmica

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 12666 (2023) Citar este artigo

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Mutações no gene da Ribonucleoproteína 1 Mensageira do X Frágil (FMR1) estão ligadas à Síndrome do X Frágil, a causa monogênica mais comum de deficiência intelectual e autismo. Pessoas afetadas por mutações no FMR1 apresentam maior incidência de obesidade, mas os mecanismos são amplamente desconhecidos. No presente estudo, determinamos que camundongos machos knockout para Fmr1 (KO, Fmr1-/y), mas não fêmeas Fmr1-/-, apresentam aumento de peso quando comparados aos controles do tipo selvagem, semelhantemente aos humanos com mutações no FMR1. Não foram encontradas diferenças na ingestão de alimentos ou água entre os grupos; entretanto, os machos Fmr1-/y apresentam menor atividade locomotora, especialmente durante sua fase ativa. Além disso, Fmr1-/y apresentam disfunção olfativa determinada pelo teste de comida enterrada, embora exibam comportamento compulsivo aumentado, determinado pelo teste de enterrar bolinhas de gude. Como as regiões olfativas do cérebro se comunicam com as regiões hipotalâmicas que regulam a ingestão de alimentos, incluindo os neurônios POMC que também regulam a locomoção, examinamos a inervação e os números dos neurônios POMC em camundongos Fmr1-/y. Os neurônios POMC expressam Fmrp, e os neurônios POMC em Fmr1-/y possuem entradas sinápticas GABAérgicas inibitórias mais altas. Consistente com o aumento da inervação inibitória, os neurônios POMC nos camundongos Fmr1-/y exibem menor atividade, com base na expressão de cFOS. Notavelmente, os camundongos Fmr1-/y têm menos neurônios POMC do que os controles, especificamente no núcleo arqueado rostral, o que poderia contribuir para a diminuição da locomoção e aumento do peso corporal. Estes resultados sugerem um papel para o Fmr1 na regulação da função dos neurônios POMC e na etiologia da obesidade ligada ao Fmr1.

Mutações no gene da Ribonucleoproteína 1 Mensageira do X Frágil (FMR1) causam a Síndrome do X Frágil (SXF), a forma genética mais comum de deficiência intelectual1,2. Pessoas acometidas por esse transtorno apresentam comprometimento mental, autismo e maior incidência de obesidade3,4,5,6,7. A mutação acarreta a expansão das repetições instáveis ​​do trinucleotídeo CGG, o que leva à hipermetilação, ao silenciamento do gene e à perda do produto proteico, FMRP. FMRP é uma proteína de ligação ao mRNA que regula os níveis proteicos de seus alvos8,9. No cérebro, onde é mais expresso, o FMRP liga-se aos mRNAs que codificam proteínas sinápticas, contribuindo para disfunções cognitivas no FXS10,11,12. Embora os mecanismos de deficiência intelectual após a perda de FMRP estejam começando a surgir, os mecanismos de aumento de peso não são conhecidos. O efeito da perda de FMRP no córtex e no hipocampo foi analisado13,14, entretanto, como as mutações afetam as funções hipotalâmicas não foi examinado. Aqui, investigamos os efeitos da perda de FMRP na regulação do peso corporal e da ingestão alimentar, utilizando o modelo de camundongo knock-out para Fmr1 (Fmr1-/y, KO). Devido à metilação diferencial entre genes humanos e de camundongo, o Fmr1 KO é um modelo de camundongo amplamente utilizado para estudar a Síndrome do X Frágil e é considerado um modelo melhor do que os supostos imitadores da expansão da repetição CGG . Analisamos os efeitos da falta de Fmrp na ingestão alimentar e, especificamente, em uma população de neurônios hipotalâmicos que regulam a alimentação, a saciedade e o gasto energético.

Mutações FMR1 estão associadas ao aumento da obesidade, especialmente em crianças. 34% dos pacientes pediátricos com SXF apresentam obesidade em comparação com 18% das crianças não afetadas3,4,5,6. A obesidade, especialmente na infância, aumenta o risco de doenças cardiovasculares, síndrome metabólica, demência e acidente vascular cerebral. As causas do aumento da obesidade na SXF não são claras. A ingestão alimentar e o gasto energético são regulados pelo hipotálamo, que também controla outros processos homeostáticos, como ritmos circadianos, termorregulação, resposta ao estresse e função reprodutiva. Nosso estudo anterior analisou o papel do gene Fmr1 na reprodução, uma vez que mulheres com mutação FMR1 apresentam cessação precoce da função reprodutiva e homens apresentam macroorquidismo17,18. Demonstramos aumento da inervação dos folículos ovarianos e dos neurônios GnRH no hipotálamo que regulam a reprodução19. O hipotálamo recebe informações sobre a disponibilidade de reservas de energia da periferia para regular a ingestão alimentar20,21. Os estímulos metabólicos são integrados principalmente por neurônios anorexígenos de proopiomelanocortina (POMC) e neurônios orexígenos de neuropeptídeo Y (NPY) / proteína relacionada a cutia (AgRP) localizados no núcleo arqueado (ARC) do hipotálamo mediobasal22. Neurônios AgRP no estado saciado diminuem o tônus ​​​​GABA que normalmente inibe os neurônios POMC . Esta desinibição leva à ativação dos neurônios POMC e à síntese do peptídeo POMC. O POMC é clivado em vários neuropeptídeos, principalmente nos hormônios estimuladores de alfa-melanócitos (αMSH), que desempenham um papel na regulação do peso, ligando-se ao receptor de melanocortina 4 (MC4R). A sinalização por meio desse receptor, localizado em diversos núcleos, incluindo núcleo paraventricular (PVN), hipotálamo ventromedial (VMH) e tronco encefálico, no cérebro ajuda a manter o equilíbrio entre a ingestão alimentar e o gasto energético25,26,27. Dado que as mutações do gene FMR1 estão associadas ao aumento da obesidade, é fundamental examinar o papel do FMR1 na regulação do balanço energético.